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转自：医学界

“医学前沿”专栏

探索前沿医学，展示创新技术。

“医学界”特推出“医学前沿”专栏，旨在以“专业化、系统化、高价值、突破性”为核心，挖掘医学研究中的先锋探索和硬核成就，解码新发现、新技术、新进展、新应用。

这是本专栏的第一篇文章，将带您了解“儿童部分心脏移植”及其背后故事。

撰文丨凌骏、燕小六

2022年4月，出生仅18天的欧文·门罗接受了一台此前仅在猪身上成功实施的手术——“部分心脏移植”。这台全球首创的心脏移植手术引发了学界关注。

1月2日，《美国医学会杂志》发布的文章记录了这一里程碑式的时刻，文中称欧文心脏的移植组织已实现生长。他已经一岁了，能够自由地玩耍、爬行和他人进行眼神交流。

相对“全心移植”，部分心脏移植只植入部分供体组织，并希望这些组织能随患儿一起生长。它被认为或将“改变儿科心脏手术领域的游戏规则”，为患有先天性心脏病的婴儿带来希望。

基于这项技术，来自杜克大学健康中心的手术团队还完成了“多米诺式移植”，在全球心脏供体极度紧缺的当下，用一颗心脏同时救活两名患儿。

“不太完美的活体供心”

还在母亲肚子里时，欧文就被诊断出患有共同动脉干，这是一种罕见的先天性心脏缺陷，来自心脏的血液会有很大一部分涌入肺脏。如果出生后不尽快手术，很可能发展出肺动脉高压和左心功能不全等。

“正常情况下，胚胎会发育出两条重要血管主肺动脉和主动脉。随之有两个出口，即主动脉瓣膜和肺动脉瓣膜。”四川大学华西医院心血管外科主任医师赁可告诉“医学界”，共同动脉干就是两条血管“融合”在一起，且只发育出一个干瓣膜。

“共同动脉干手术的目标是重建心脏结构，包括重建两条新的血管通路，修补瓣膜等。手术难点之一是，正常的主动脉瓣和肺动脉瓣都是3个叶瓣，但单一动脉干瓣膜叶数不定，二叶到四叶都有可能，医生没法切分，两边匀一匀。若把干瓣膜都给到一边，另一边就需要取其他材料，做个新的。”赁可说。

按计划，欧文将在出生后就立刻接受心脏手术，包括修复他的肺动脉瓣，并将原有的瓣膜作为主动脉瓣，重构正常的心脏结构。

但2022年4月欧文出生后，医生检查发现干瓣膜也存在缺陷，这意味欧文需要两条新动脉和两个新的瓣膜，“基本上，他心脏的上半部分都需要更换。”主治医生团队成员、杜克大学小儿心脏外科医生约瑟夫·图雷克表示。

医生立刻将欧文纳入心脏移植的等候名单。这通常需要4-6个月的等待期——欧文等不了那么久，他的心脏受损严重，甚至无法接受ECMO辅助治疗，很快会因心力衰竭而死亡。

摆在医生和欧文父母面前的只剩两条路。

一条是尽快植入机械瓣、生物瓣等“无生命”心脏瓣膜，为心脏移植创造机会。同济大学附属东方医院心外科主任医师冯晓东告诉“医学界”，这类瓣膜无法随儿童生长发育，每隔几年要进行手术更换，以实时匹配孩子心脏生长的大小。根据杜克团队数据，新生儿瓣膜移植术在婴儿期的死亡率超过50%。

另一条就是约瑟夫·图雷克团队提出的“部分心脏移植”：使用一颗“不太完美的活体供心”，取出其中具有正常功能的瓣膜和血管进行移植。图雷克表示，这么做的好处是，植入的心脏组织或能和欧文一起成长，无需反复手术。

欧文的父母在这两种方案间犹豫不决。他们问医生，这项新技术你们尝试过多少次了？“我们已经在猪身上做过了5次。”医生回复。

从零突破

“心脏瓣膜置换术在成年人中非常成功。但对于婴幼儿，更换的瓣膜较难随孩子一起生长，这会导致很多问题。”多年来，美国南卡罗来纳医科大学的心脏外科医生拉贾布一直在思考，如果只移植心脏中包含瓣膜的组织部分会怎么样。

兰德尔·普拉瑟则是密苏里大学猪资源研究中心主任，长期致力对猪进行基因改造。其参与培育的转基因猪曾用于全球首例猪到人的猪心移植。2021年，拉贾布找到他们，提出“部分心脏移植”的想法，并想先用猪进行实验。

杜克大学健康中心的心脏外科团队也加入其中。联合影像、灌注、临床试验设计、麻醉等领域的多学科团队，在猪身上进行多次试验。超声心动图显示，移植瓣膜随着幼猪一起生长，功能良好。

动物实验成功，临床试验也获得监管部门批准，团队开始寻找合适的人体病例。并通过3D打印技术打印的心脏，反复模拟幼童手术过程，以确定最佳移植方案。

2022年4月22日，医院为欧文找到一颗匹配的心脏。供心的心肌状况不佳，但具有“强壮”的瓣膜。

下午3点，手术正式进行，医生切除了欧文不可修复的单一动脉干瓣膜，然后植入主动脉根，使用供体组织来闭合室间隔缺损，最后植入肺根。手术历时六个半小时。

截至2023年6月的14个月随访显示，超声心动图下，移植的主动脉瓣和肺动脉瓣均实现适应性生长，无梗阻和瓣膜关闭不全。

“杜克大学相关手术所用供体，是未经处理的活体组织。目前随访发现可以随受体共同生长，这可能是一个新的突破点。”冯晓东认为，这和临床现状是有差异的。“多数临床中心在做的部分移植等，大多是用经过处理的同种异体器官组织。此类器官组织后期会发生钙化、衰败，无法实现随受体生长。”

根据研究团队的说法，儿童部分心脏移植手术具有里程碑意义。它不仅能有效延长患儿生命，降低相关疾病的远期再次手术率。其次，相较于全心移植，部分心脏移植能减少免疫抑制剂的用量，从而降低远期副作用。欧文术后仅需常规剂量1/4的免疫抑制药物。

更重要的是，这一术式有效利用了原本不宜移植的供心，为患儿创造更多的移植可能性。基于这一术式，杜克大学团队提出了“多米诺式移植”新概念。

在该团队完成的一例“多米诺式儿童心脏移植术”中，A患儿拥有健康的瓣膜，但心肌功能受损。手术团队为其做了全心移植，同期摘除其健康瓣膜，植给另一位有需要的患儿。至今，杜克大学下属医疗机构共完成9例儿童部分心脏移植，其中多例是“多米诺式移植”。

“杜克医疗”数据显示，目前，仅有一半的儿童供心适用于全心移植。如果部分心脏移植和多米诺式移植被证明可行，那适用于儿童病患的供体数量或将翻番。

新的突破点

“治疗复杂的永存动脉干等疾病，全球多个小儿心脏中心已经在采取部分移植的方法。”赁可告诉“医学界”，大家可以选取全心，也能取其一部分，甚至把供心分成好几个部分、分给不同受体。

他还表示，“多米诺式移植”或许和临床正在做的“序贯移植”是一回事。“目前，临床上有些心衰患者的血管带瓣膜等结构、功能良好，但心肌没法收缩。就我所知，有些团队会给他做全心移植，然后剪裁其原本的血管带瓣膜，再移植给其他人。”

“本次全新提出的‘部分心脏移植’，在技术层面并不存在绝对难点，本质还是为了解决婴儿或小婴儿瓣膜疾病。儿童瓣膜本身就不好修复，传统同种瓣膜移植也存在生长性问题。”浙江大学医学院附属儿童医院小儿心脏外科主任范祥明对“医学界”表示，新技术最大的价值是提供了新思路，单独移植活体供心的瓣膜组织和血管。

“但新技术也是一把‘双刃剑’，解决了植入瓣膜的生长发育问题，就要面对免疫排斥反应。包括团队提出的‘多米诺式移植’，最终能在多少患儿中应用，能够解决多少问题，光凭目前的案例数还不太好预测。”范祥明表示。

事实上，儿童心脏移植、瓣膜修复等相关手术存在诸多实施难题，临床上始终在有限空间内探索解决方案。

比如，“针对一些病例，我们想到在Ross手术的基础上进行改良，实现‘反向移植’。”赁可介绍，Ross手术是用自体肺动脉瓣，替代病变的主动脉瓣。后者会被丢弃。这样，患者自身的肺动脉瓣成为新的主动脉瓣，无需抗凝，且会随生长发育而变化。

“反向移植”则是将二者互换位置，即把病变的主动脉瓣移植到肺动脉瓣位置。这样既能满足功能要求，又不会浪费器官组织。“其核心理念是按照重要性排序，拆东墙补西墙。”

能否改变儿童心脏移植格局？

全球首例儿童心脏移植发生于1967年12月6日，和首例成人心脏移植术仅相差2天。但迄今，儿童心脏移植一直是实施最少的器官移植术，手术量增长较成人心脏移植要慢很多。

目前，全球每年约开展600例儿童心脏移植，主要集中在欧洲和北美地区。2015-2020年期间，我国共完成并上报儿童心脏移植208例，占我国全部心脏移植手术的7%。

根据《中华移植杂志》2020年发布的文章，供心短缺、匹配困难，是首当其冲的难点。尤其是婴幼儿患者，很难等到大小合适的供心。如果供心相对受者过大，术后可导致高血压或肺动脉高压，以及无法正常关胸。反之，术后则可能出现低心排。提高供心利用率是儿童心脏移植亟待突破的瓶颈。

此外，儿童心脏移植手术存在诸多实施难题。心外畸形复杂且常伴主/肺血管异常，需同期矫治；部分复杂先天性心脏病患儿有姑息性或矫治手术史，这些都会增加手术难度。

部分心脏移植的成功能否在未来改变儿童心脏移植的格局？武汉协和医院心脏大血管外科主任董念国教授认为，这提供了新的可能，但是否真的可行，还需要更长期的观察以及更多的研究样本。

从2008年起，董念国带领团队在国内开始心脏移植的探索，同时在瓣膜修复技术、心肌保护、免疫抑制、心脏辅助及术后监护等领域，建立了一套完善有效的模式，提高了供心的利用率，扩大了供体来源。截至今年，武汉协和医院已经完成1000例心脏移植手术，其中儿童心脏移植超150例，约占全国40%。

“针对同种带瓣管道用于复杂的先天性心脏病治疗，近些年来我们也开展了几十例。”董念国介绍，同种异体移植“常规是将供体的肺动脉或主动脉取出后，进行特定的处理，包括减少供体抗原性以避免免疫排斥反应等，并在-80°C的环境下进行保存，两周内用于患儿的移植。”

新技术是“现取现用”，“依旧可能存在慢性排斥反应的风险，更长的随访期内，移植物可能会‘衰败’，还存在不确定性。”董念国表示。据悉，杜克大学的团队仍在研究身体对这种全新类型的移植会有何反应，以探索能否进一步完善治疗方案。

其次是普适性。董念国认为，这类患儿多数需要尽早治疗，即便把标准放低到“寻找一颗不太完美的心脏”，供体数量依旧是有限的。“可能只能解决一部分问题。”

资料来源：

1.儿童心脏移植的治疗进展与展望. 器官移植. 第14卷第1期2023年1月. DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.01.007

2.儿童主动脉瓣置换的研究进展. 中华实用儿科临床杂志. 2018,33(1):72-74. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.01.019

3.中国儿童心脏移植现状与思考. 实用器官移植电子杂志. 2023，11(3):202-205.

4.儿童心脏移植单中心临床分析. 中华移植杂志. 2020,14(03):172-176. DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2020.03.009

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责编：田栋梁